(1) 구조 변형의 기본 수법

① 동족체 합성(homologation) · 사슬 분지 · 고리화 · 개환

동족체 합성(homologation) : 사슬 탄소를 하나씩 증가 · 지질친화성 증가하다 특정 길이에서 활성 최대 후 감소

사슬 분지는 대사 안정성을 증가시키고, 고리화는 배좌 자유도 감소, 개환은 유연성 증가로 정반대 변형이다.

② 강직화(conformational restriction) · 관능기 변환 · 부분구조 단순화

강직화(conformational restriction)는 회전 자유도를 감소시켜 친화도와 선택성을 증가시키나, 배좌를 잘못 고정하면 활성이 급감한다.

관능기 변환은 극성과 수소결합 능력을 조절해 흡수와 대사를 조정하고, 부분구조 단순화는 최소 골격만 남겨 분자량을 감소시키나 선택성이 감소한다.

(2) 치환기 선택과 약물유사성 지표

① Topliss 방식(Topliss tree) · Craig plot · Hansch 파라미터

Topliss 방식(Topliss tree) : 치환기를 정해진 순서로 합성·비교해 유리한 가지 선택

Craig plot : π 가로축 · σ 세로축 · 사분면에서 성질 다른 치환기 선택

Hansch 파라미터(π, σ, Es) : π 소수성으로 클수록 지질친화성 증가 · σ 전자 효과 · Es 입체 효과

② Lipinski Rule of 5와 Veber 규칙

약물유사성 Lipinski Rule of 5 : 분자량 500 · logP 5 · 수소결합 공여체 5 · 수용체 10 이하 · 2개 이상 위반 시 경구 흡수 감소

Veber 규칙(회전결합수 10 이하, PSA 140 이하) : 회전결합수 증가 시 막투과 불리 · 극성표면적 증가 시 수동확산 흡수 감소

(3) 효율 지표와 선택성 · 특허 전략

① 리간드효율(LE)과 지질친화적 리간드효율(LLE)

리간드효율(LE)은 결합자유에너지를 중원자 수로 나눈 값이고, 지질친화적 리간드효율(LLE)은 활성값에서 logP를 뺀 값이라 기름기만 올리면 감소한다.

분자량과 지질친화성을 늘리면 활성은 증가하나 용해도와 안전성은 감소한다.

② 선택성 확보와 off-target 회피 · 특허 회피 구조 설계

선택성 확보와 off-target 회피에 실패하면 부작용 위험이 증가하므로 동일 계열 효소나 심장 칼륨통로를 반대선택성 평가로 본다.

특허 회피 구조 설계 : 물질특허 청구범위 밖 · 활성 유지 · 헤테로고리 교체 · 생체등가성 치환