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독성시험과 위해성평가

2. 독성시험과 위해성평가 [독성학]

(1) 일반독성시험과 특수독성시험

① 투여 기간에 따른 일반독성시험

단회투여독성시험은 급성 독성 징후와 개략 용량 범위를 파악해 반복투여 용량 설정 근거가 된다.

반복투여독성시험 : 28일은 표적장기 탐색 · 90일은 아만성 독성과 NOAEL 확정 · 만성은 장기 사용 의약품

투여기간이 길수록 NOAEL은 낮아져 시험기간과 무영향용량은 반비례한다.

② 유전독성시험 3종과 발암성시험

유전독성시험 3종 : 에임스시험(세균 복귀돌연변이 · S9 대사활성화) · 염색체이상시험(배양세포) · 소핵시험(설치류 골수)

발암성시험은 2년 설치류 두 종 장기 시험으로 종양 발생률의 유의한 증가로 판정한다.

③ 생식발생독성시험과 국소독성, 안전성약리시험

생식발생독성시험 : 1세그먼트는 수태능과 착상 · 2세그먼트는 기관형성기 최기형성 · 3 세그먼트는 출생 전후 발육

국소독성시험 : 피부 자극성 · 안점막 자극성 · 피부감작성

안전성약리시험 : 심혈관 · 호흡 · 중추신경 평가 · hERG와 QT 연장은 hERG 억제가 강할수록 재분극 지연으로 위험 증가

(2) 시험 신뢰성 기준과 위해성평가 체계

① GLP와 3R 원칙, 대체시험법

우수실험실운영기준(GLP) : 비임상 안전성시험 자료의 신뢰성 담보 · 시설 · 인력 · 표준작업지침서 · 원자료 보존

동물실험 3R 원칙과 대체시험법 : 대체 · 감소 · 개선 · OECD TG 표준화 · 재구성 인체피부가 동물 피부 자극성 시험 대신

② 위해성평가 4단계와 위해도 지표

위해성평가 4단계 : 유해성 확인 · 용량-반응 평가 · 노출평가 · 위해도 결정

비발암은 노출량을 RfD나 ADI로 나눈 위해지수(HQ)가 1을 넘으면 우려 수준 · 발암위해도는 역치 없음을 가정해 평생 초과발암확률로 백만분의 1 관리

노출한계(MOE)는 NOAEL이나 기준용량을 노출량으로 나눈 값이라 클수록 안전 여유가 커 HQ와 해석 방향이 정반대다.

③ 국내 제도와 독성정보 데이터베이스

국내 화학물질 위해성평가 제도는 등록 · 평가 자료를 근거로 우선순위 물질을 선정해 관리한다.

독성정보 데이터베이스 : TOXNET 계열 자원 · 화학물질정보시스템 · 취급 전 물질안전보건자료 확인

④ 독성시험 분류 요약표

시험기간 또는 방식핵심 확인 항목
단회투여1회 투여급성 징후, 용량 범위
반복투여28일, 90일, 만성표적장기와 NOAEL
유전독성 3종에임스, 염색체이상, 소핵돌연변이와 염색체 손상
발암성설치류 2년종양 발생률 증가
생식발생독성1, 2, 3 세그먼트수태능, 최기형성, 발육
안전성약리hERG 등QT 연장 위험

📌 실전 체크 포인트!

순서: 위해성평가는 유해성 확인, 용량-반응 평가, 노출평가, 위해도 결정 순서다. 노출평가를 맨 앞에 두는 오답이 많다.

방향: 위해지수(HQ)는 클수록 위험하고 노출한계(MOE)는 클수록 안전하다. 두 지표의 방향을 반대로 외운다.

감별: 소핵시험은 염색체 손상과 분리 이상을 보고 에임스시험은 유전자 돌연변이를 본다. 에임스시험에는 S9 분획 처리 여부가 함께 출제된다.

암기 대구: 1세그먼트는 수태능, 2세그먼트는 기관형성기 최기형성, 3세그먼트는 출생 전후 발육이다.

수치: 반복투여독성시험은 28일과 90일, 발암성시험은 설치류 2년이라는 기간 짝을 그대로 기억한다.

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