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안티센스 올리고뉴클레오타이드는 표적 전령RNA에 상보적으로 결합하는 단일가닥 핵산 의약품이다.
결합으로 생긴 이중가닥은 RNase H를 활성화해 표적 mRNA를 분해하고 단백질 생성을 감소시킨다.
다른 방식은 스플라이싱 부위를 가려 엑손 선택을 바꾸는 것으로 분해 없이 발현 양상만 조절한다.
뉴시너센은 SMN2의 엑손 7 배제를 억제해 기능성 SMN 단백질을 증가시키며 분해형과 방향이 반대다.
siRNA 치료제는 이중가닥 RNA가 RISC에 실려 상보적 mRNA를 절단하는 RNA 간섭을 이용한다.
표적 mRNA가 잘려 나가므로 해당 단백질 발현은 감소하고 효과는 비교적 오래 유지된다.
파티시란은 트랜스티레틴 mRNA를 침묵시켜 아밀로이드 침착을 줄이는 유전성 아밀로이드증 치료제다.
인클리시란은 간세포의 PCSK9 합성을 감소시켜 LDL 수용체 재활용을 늘리고 LDL 콜레스테롤을 낮춘다.
mRNA 백신은 항원 단백질의 설계도를 세포질로 전달해 체내에서 항원을 직접 발현시킨다.
mRNA는 음전하와 큰 분자량 탓에 세포막 통과가 어려워 지질나노입자(LNP)에 봉입해 전달한다.
지질나노입자는 이온화지질, 콜레스테롤, 인지질, 폴리에틸렌글리콜 지질의 네 성분으로 구성된다.
이온화지질은 산성 엔도솜에서 양전하를 띠어 막을 불안정화하고 세포질 방출을 돕는다.
mRNA는 핵으로 들어가지 않아 유전체 삽입 위험이 없고 분해되기 쉬워 저온 유통이 필요하다.
| 구분 | 작용 부위 | 발현 방향 | 지속성 |
|---|---|---|---|
| 안티센스 올리고뉴클레오타이드 | 핵과 세포질 mRNA | 분해 또는 엑손 포함 증가 | 반복 투여 필요 |
| siRNA 치료제 | 세포질 RISC | 표적 단백질 감소 | 수개월 단위 |
| mRNA 백신 | 세포질 리보솜 | 항원 단백질 증가 | 일시적 |
| AAV 벡터 유전자치료 | 핵 내 에피솜 | 결손 단백질 회복 | 장기 지속 |
| CRISPR 기반 치료 | 표적 DNA | 영구적 서열 변경 | 영구적 |
AAV 벡터 유전자치료는 결손 유전자의 정상 사본을 전달해 부족한 단백질 생성을 회복시킨다.
AAV는 대개 숙주 유전체에 삽입되지 않고 핵 안에 에피솜으로 남아 발현이 오래 유지된다.
오나셈노진 아베파르보벡은 SMN1 유전자를 전달하는 척수성 근위축증용 1회 정맥주입 치료제다.
중화항체가 있으면 효과가 감소하고 간 효소가 상승할 수 있어 부신피질호르몬 병용과 감시가 필요하다.
CRISPR 기반 치료는 가이드 RNA가 표적 DNA를 인식하고 Cas9이 이중가닥 절단을 만드는 편집 기술이다.
절단 후 비상동말단연결이 일어나면 삽입결실이 생겨 표적 유전자의 기능이 소실된다.
상동재조합 주형을 함께 넣으면 원하는 서열로 교정하는 방향의 정밀한 편집이 가능해진다.
CRISPR 기반 치료는 DNA를 영구히 바꾸므로 일시적 억제인 siRNA 치료제와 지속성 방향이 다르다.
CYP2C19 다형성과 클로피도그렐의 관계는 저대사자에서 활성 대사체 생성이 감소하는 것이다.
활성 대사체가 줄면 항혈소판 효과가 저하되므로 대체 항혈소판제 선택을 함께 고려한다.
CYP2D6 초대사자는 코데인을 모르핀으로 과다 전환해 호흡억제 위험이 상승한다.
반대로 저대사자와 코데인 조합에서는 모르핀 전환이 부족해 진통 효과가 감소한다.
CYP2C9 변이는 와파린 대사를 늦추고 VKORC1과 와파린 용량은 감수성 증가로 감소 방향이 된다.
타목시펜은 CYP2D6로 활성 대사체 엔독시펜이 되므로 저대사자에서 유효성이 감소한다.
NUDT15와 아자티오프린의 조합은 골수억제 위험을 크게 높여 투여 전 유전형 확인이 필요하다.
TPMT 결손형도 티오퓨린 메틸화가 감소해 활성 대사체가 쌓이고 6-MP 독성인 백혈구감소가 늘어난다.
한국인을 포함한 동아시아인은 TPMT보다 NUDT15 변이가 흔해 사전 검사의 의의가 더 크다.
UGT1A1*28과 이리노테칸의 조합은 활성대사체 포합이 감소해 호중구감소와 설사를 악화시킨다.
HLA-B*5701과 아바카비르 과민반응은 연관성이 강해 투여 전 유전형 검사가 권고된다.
HLA-B*1502와 카바마제핀 SJS는 한국인을 포함한 동아시아인에서 관련성이 뚜렷하게 보고된다.
G6PD 결핍과 산화성 약물이 만나면 적혈구의 산화 방어가 무너져 용혈성 빈혈이 유발된다.
프리마퀸과 답손이 대표적 유발 약물이므로 결핍이 확인되면 사용을 피하는 방향으로 대응한다.
아세틸화 다형성(NAT2)과 이소니아지드는 지연형에서 혈중 농도가 상승해 간독성 위험을 키운다.
| 유전자 | 관련 약물 | 임상 결과 | 대응 방향 |
|---|---|---|---|
| CYP2C19 저대사자 | 클로피도그렐 | 활성 대사체 감소, 효과 저하 | 대체 약물 고려 |
| CYP2D6 초대사자 | 코데인 | 모르핀 과다, 호흡억제 | 사용 회피 |
| CYP2D6 저대사자 | 타목시펜 | 엔독시펜 감소, 효과 저하 | 대체 요법 검토 |
| CYP2C9, VKORC1 | 와파린 | 필요 용량 감소 | 저용량 시작 |
| TPMT, NUDT15 | 아자티오프린, 6-MP | 골수억제 증가 | 투여 전 검사 후 감량 |
| UGT1A1*28 | 이리노테칸 | 호중구감소, 설사 | 초기 용량 감량 |
| HLA-B*5701 | 아바카비르 | 과민반응 위험 상승 | 양성 시 금기 |
| HLA-B*1502 | 카바마제핀 | SJS 위험 상승 | 동아시아인 사전 검사 |
| G6PD 결핍 | 산화성 약물 | 용혈성 빈혈 | 프리마퀸 회피 |
| NAT2 지연형 | 이소니아지드 | 농도 상승, 간독성 | 간기능 감시 |
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