[약물학]

(1) 분자표적치료의 개념과 저분자 키나제 저해제

① 표적치료의 원리와 동반진단

분자표적치료는 종양세포에서 과활성화된 특정 분자를 겨냥해 정상세포 손상을 감소시키는 전략이다.

세포독성 항암제가 증식하는 세포를 무차별로 공격하는 것과 달리 표적치료는 선택성이 높다.

동반진단(companion diagnostics)은 표적 유전자 변이나 단백 발현을 미리 확인해 투여 대상을 선별하는 검사다.

동반진단이 음성인 환자에게 투여하면 반응률이 뚜렷하게 감소하므로 검사 결과가 처방의 전제 조건이 된다.

국내에서도 BCR-ABL 융합유전자, EGFR 변이, HER2 과발현 확인이 급여와 처방의 기준으로 자리 잡았다.

② 티로신인산화효소 저해제

티로신인산화효소 저해제는 키나제의 ATP 결합부위를 차지해 기질 인산화를 억제하는 저분자 약물이다.

이매티닙은 만성골수성백혈병의 BCR-ABL 융합단백을 저해해 하위 증식 신호를 감소시킨다.

게피티닙은 상피성장인자수용체(EGFR) 활성 변이 비소세포폐암에 쓰이는 1세대 저해제다.

오시머티닙은 EGFR T790M 내성 변이까지 비가역적으로 결합하는 3세대 저해제다.

이 계열은 표적을 활성화하는 것이 아니라 인산화 신호를 하강시키는 방향으로 작용한다.

③ 저분자 표적치료제 정리표

(2) 항체 기반 표적치료제

① 항HER2 항체와 항체약물접합체

트라스투주맙은 사람상피성장인자수용체2(HER2)의 세포외 도메인에 결합하는 항HER2 항체다.

수용체 이합체 형성과 하위 신호를 억제하고 항체의존세포독성을 증가시켜 종양 증식을 감소시킨다.

트라스투주맙 엠탄신은 항체약물접합체(ADC)로 항체가 세포독성 성분을 종양세포 안까지 운반한다.

ADC는 표적에 결합한 뒤 내재화되어 세포 안에서 약물을 방출하므로 전신 노출이 상대적으로 낮다.

심근 수축력 감소 위험이 있어 투여 전후 좌심실 박출률을 감시해야 한다.

② 혈관신생 억제 항체

베바시주맙은 혈관내피성장인자(VEGF)-A 리간드를 붙잡아 수용체와의 결합을 차단하는 항VEGF 항체다.

라무시루맙은 리간드가 아니라 VEGF 수용체2에 결합해 같은 신호축을 수용체 쪽에서 차단한다.

두 약물 모두 종양 신생혈관 형성을 감소시켜 종양으로 가는 영양과 산소 공급을 줄인다.

혈관신생 억제 계열은 혈압 상승, 출혈, 단백뇨, 상처 치유 지연 위험이 증가한다.

③ 면역관문억제제

면역관문억제제는 종양을 직접 죽이지 않고 억눌린 T세포 기능을 회복시켜 항종양 면역을 증가시킨다.

펨브롤리주맙과 니볼루맙은 T세포의 PD-1에 결합해 종양 측 리간드와의 결합을 차단한다.

아테졸리주맙은 종양세포와 면역세포에 발현하는 PD-L1 쪽에 결합해 같은 축을 끊는다.

면역이 활성화되는 방향이므로 갑상선염, 대장염, 폐렴 같은 면역관련 이상반응이 나타날 수 있다.

중증 면역관련 이상반응에는 부신피질호르몬제로 과활성된 면역을 억제해 조절한다.

④ 항체 표적치료제 비교표

(3) 세포주기·DNA복구 표적과 세포치료

① 세포주기·DNA복구·단백질분해 표적

팔보시클립은 사이클린의존인산화효소4/6(CDK4/6)에 결합하는 CDK4/6 저해제다.

망막모세포종 단백의 인산화가 감소해 세포주기가 G1기에서 정지하고 S기 진입이 억제된다.

올라파립은 폴리ADP리보스중합효소(PARP)에 작용해 단일가닥 절단의 복구를 막는 약물이다.

PARP 저해제는 상동재조합이 결손된 종양에서 손상을 누적시켜 합성치사로 사멸을 증가시킨다.

보르테조밉은 프로테아좀 저해제로 분해되지 못한 단백질을 축적시켜 골수종세포 사멸을 유도한다.

② 세포내 키나제 저해제와 세포·이중특이 치료

이브루티닙은 브루톤티로신인산화효소(BTK)에 비가역적으로 결합하는 BTK 저해제로 B세포 수용체 신호를 차단한다.

토파시티닙과 바리시티닙은 야누스인산화효소(JAK)를 차단하는 JAK 저해제로 사이토카인 신호를 감소시킨다.

티사젠렉류셀은 환자 T세포에 키메라항원수용체를 도입한 CAR-T 세포치료제로 CD19를 인식한다.

이중특이항체는 서로 다른 두 항원에 동시에 결합해 T세포와 종양세포를 가깝게 붙여 살상을 유도한다.

CAR-T 세포치료제와 이중특이항체는 사이토카인방출증후군과 신경독성 위험이 증가한다.