[분자생물학]

(1) 돌연변이 유형과 유전 양식

① 돌연변이의 종류

점돌연변이는 염기 하나가 바뀌는 변이이며 종결코돈이 새로 생기면 넌센스 변이가 되어 단백질이 짧아진다.

틀이동은 3의 배수가 아닌 삽입이나 결실로 읽기틀이 밀려 이후 서열이 달라지고 조기 종결이 늘어난다.

스플라이스 부위 돌연변이는 인트론 경계 신호를 훼손해 엑손 건너뜀이나 인트론 잔류를 일으킨다.

같은 유전자라도 변이 유형에 따라 잔존 기능이 달라지므로 표현형의 중증도가 크게 변한다.

② 유전 양식과 삼염기반복 확장

상염색체 우성은 대립유전자 하나의 변이로 발현되고 열성은 두 대립유전자가 모두 변이여야 한다.

보인자 부모 사이에서 상염색체 열성 질환이 나타날 확률은 25%로 계산된다.

X-연관 유전은 남성에서 발현이 흔하고 아버지에서 아들로는 전달되지 않는다.

삼염기반복 확장은 세대가 지날수록 반복 수가 증가해 발병 연령이 빨라지는 표현촉진을 보인다.

헌팅턴병은 CAG, 취약X증후군은 CGG, 근긴장성이영양증은 CTG 반복이 늘어난다.

③ 삼염기반복 확장 질환 정리표

(2) 대표 단일유전자 질환과 치료 전략

① 낭성섬유증과 뒤센근이영양증

낭성섬유증 CFTR ΔF508과 교정제 전략은 잘못된 접힘을 바로잡는 데 초점을 둔다.

CFTR는 염화이온 통로이며 기능이 감소하면 분비물의 수분이 줄어 점액이 끈끈해진다.

ΔF508은 막 도달량을 감소시키므로 교정제로 이동을 늘리고 이바카프토르로 개방 확률을 증가시킨다.

뒤센근이영양증 디스트로핀과 엑손 스키핑은 읽기틀 복원이라는 원리로 서로 연결된다.

디스트로핀이 소실되면 근섬유막이 약해져 크레아틴키나아제 유출이 증가하고 근력이 감소한다.

② 혈색소 질환

겸상적혈구빈혈 HbS 6번 글루탐산→발린 치환은 베타글로빈 유전자의 점돌연변이로 생긴다.

탈산소 상태에서 HbS가 중합하면 적혈구가 낫 모양으로 변형되어 혈관 폐쇄와 용혈이 증가한다.

이형접합 보인자는 증상이 경미하고 말라리아 감염에 대한 저항성이 상대적으로 증가한다.

지중해빈혈은 글로빈 합성이 감소하는 질환이며 α형은 결실이, β형은 점돌연변이가 흔하다.

사슬 불균형으로 남은 글로빈이 침착하면 적혈구 파괴가 늘어 소구성 저색소성 빈혈이 된다.

③ 미토콘드리아 질환과 리소좀축적질환

미토콘드리아 모계유전과 이형질성은 발현 양상의 다양성을 설명하는 두 축이 된다.

미토콘드리아 DNA 변이는 난자를 통해 전달되므로 남성 환자는 자손에게 물려주지 않는다.

변이 비율이 역치를 넘어야 증상이 나타나고 에너지 요구가 큰 신경과 근육이 먼저 손상된다.

리소좀축적질환과 효소대체요법은 가수분해효소 결핍과 그 보충이라는 관계로 이해한다.

정맥으로 투여한 효소는 기질 축적을 감소시키지만 뇌 침범 증상에는 효과가 제한적이다.

④ 대표 단일유전자 질환 분자 이상 비교표

(3) 단백질 이상 축적과 유전체 변이 해석

① 프리온 질환과 아밀로이드 침착

프리온 질환의 PrPsc 형태전환은 핵산 없이 단백질만으로 전파된다는 점에서 특이하다.

정상 PrPc가 베타시트가 풍부한 PrPsc로 바뀌면 주변 단백질의 전환이 연쇄적으로 증가한다.

PrPsc는 단백질분해효소 저항성이 높아 분해가 감소하고 뇌에 해면상 변화를 남긴다.

아밀로이드 침착은 알츠하이머병의 Aβ와 과인산화 tau, 파킨슨병의 α-synuclein이 대표적이다.

구성 단백질은 달라도 잘못 접힌 구조가 응집해 세포 기능을 떨어뜨리는 흐름은 공통이다.

② 단일염기다형성과 전장유전체연관분석

단일염기다형성과 GWAS는 흔한 변이를 질환 위험과 연결하는 해석 틀을 이룬다.

SNP는 집단에서 흔히 관찰되는 염기 하나의 차이로 약물 반응 차이를 설명하기도 한다.

GWAS는 다수의 SNP를 환자군과 대조군에서 비교해 연관 신호가 강한 부위를 찾아낸다.

다중검정을 보정하므로 유의수준을 매우 낮게 잡아 위양성 결과를 감소시킨다.

밝혀진 변이는 효과 크기가 작아 단독 진단보다 위험도 예측과 기전 탐색에 활용된다.