(1) 세포자멸사의 두 경로와 조절 단백질

① 세포자멸사 내인성 경로

내인성 경로는 DNA 손상이나 산화스트레스 같은 세포 내부 신호로 시작되어 미토콘드리아 외막 투과성을 증가시킨다.

BAX/BAK가 올리고머를 이뤄 구멍을 만들면 시토크롬 c가 세포질로 방출되고 Apaf-1과 결합해 아팝토솜을 형성한다.

아팝토솜은 개시 효소인 카스파아제-9를 활성화하며, 미토콘드리아 투과성전이공이 지속 개방되면 ATP가 고갈되어 괴사 쪽으로 기운다.

② 외인성 경로와 실행 단계

외인성 경로는 Fas/FasL 결합이나 종양괴사인자 수용체(TNF 수용체) 자극으로 시작되어 어댑터가 모인 사멸유도복합체를 만든다.

여기서 개시 효소인 카스파아제-8이 활성화되고, 두 경로는 결국 카스파아제-3 실행 단계로 수렴한다.

카스파아제-3는 핵막과 세포골격을 분해하고 DNA를 절단하지만 세포막은 유지되므로 염증이 거의 증가하지 않는다.

③ BCL-2 계열과 베네토클락스

BCL-2 계열은 항세포자멸 단백질과 사멸 촉진 단백질로 나뉘며 둘의 균형이 사멸 역치를 결정한다.

BCL-2 같은 항세포자멸 단백질이 증가하면 BAX/BAK 활성이 억제되어 암세포 생존이 늘어난다.

베네토클락스는 BCL-2에 선택적으로 결합하는 BH3 모방체로 그 억제를 풀어 세포자멸사를 증가시킨다.

(2) 조절세포사와 자가포식

① 괴사, 네크롭토시스, 페롭토시스

괴사는 심한 손상으로 세포가 팽창하고 막이 파열되어 내용물이 유출되므로 주변 염증이 증가한다.

네크롭토시스는 카스파아제-8이 억제된 상황에서 RIPK3와 MLKL이 매개하는 조절된 괴사성 죽음이다.

페롭토시스는 철 의존적 지질과산화가 축적되어 일어나며 글루타티온퍼옥시다아제 4 활성이 감소할 때 촉진된다.

② 자가포식과 소포체 스트레스

자가포식(autophagy)은 손상된 소기관을 이중막 소포로 감싸 리소좀과 융합시켜 분해하는 재활용 경로다.

영양이 충분하면 mTOR가 활성화되어 자가포식이 억제되고, 기아나 라파마이신으로 mTOR가 억제되면 자가포식이 증가한다.

소포체 스트레스는 잘못 접힌 단백질 축적으로 발생하며 지속되면 세포자멸사가 촉진되는 방향으로 전환된다.

③ 세포자멸사와 괴사 비교표

(3) 산화스트레스와 대표 약물 독성

① 활성산소종과 항산화 효소

산화스트레스는 활성산소종(ROS) 생성이 항산화 방어 능력을 초과할 때 발생해 지질과 DNA를 손상시킨다.

초과산화물불균등화효소(SOD)는 슈퍼옥사이드를 과산화수소로 바꾸고 카탈라아제는 이를 물과 산소로 분해한다.

허혈-재관류 손상에서는 혈류가 재개되는 순간 ROS 생성과 칼슘 유입이 급격히 증가해 조직 손상이 오히려 커진다.

② 아세트아미노펜 독성과 해독

아세트아미노펜은 대부분 포합 대사로 배설되지만 일부가 사이토크롬 P450 2E1에 의해 NAPQI로 대사된다.

과량 복용 시 글루타티온이 고갈되어 NAPQI가 간세포 단백질과 결합하고 간괴사 위험이 증가한다.

N-아세틸시스테인은 글루타티온 공급을 증가시켜 해독하므로 조기에 투여할수록 간손상 예방 효과가 크다.

③ 항산화 효소 정리표