(1) 발암 유전자 이상의 두 축

① 원발암유전자의 활성화

원발암유전자는 증식 신호를 전달하는 정상 유전자로, 한쪽 대립유전자의 기능획득 변이만으로도 활성이 증가해 암유전자로 전환된다.

RAS는 GTP 가수분해가 감소해 신호가 지속되고, MYC 증폭은 세포주기 진입을 촉진하며, HER2(ERBB2) 증폭은 수용체 이량체화를 증가시킨다.

BCR-ABL 융합유전자는 티로신인산화효소 활성이 항상 켜진 상태여서 이마티닙이 그 활성을 억제한다.

② 종양억제유전자와 Knudson 2-hit 가설

종양억제유전자는 브레이크 역할이라 두 대립유전자가 모두 불활성화되어야 기능이 소실되며, 이것이 Knudson 2-hit 가설의 요지다.

RB 소실은 망막모세포종의 원인이고, p53은 손상 시 p21을 증가시켜 세포주기를 정지시키므로 소실되면 유전체 불안정성이 증가한다.

APC 소실은 베타카테닌 분해를 감소시켜 WNT 신호를 증가시키고, PTEN 결손은 PI3K-AKT 신호를 증가시킨다.

BRCA1/2 결손은 상동재조합 복구를 감소시켜 PARP 억제제에 대한 감수성을 증가시킨다.

③ 암유전자와 종양억제유전자 비교표

(2) 세포주기 조절과 세포 불멸화

① 세포주기 체크포인트와 사이클린-CDK

세포주기 체크포인트는 G1/S와 G2/M 등에서 손상 여부를 감시해 이상이 있으면 진행을 정지시킨다.

사이클린은 주기에 따라 농도가 변하며 짝을 이룬 CDK를 활성화하고, 사이클린 D-CDK4/6는 RB를 인산화해 S기 진입을 촉진한다.

p21은 p53 하류의 광범위 CDK 억제자이고 p16은 CDK4/6 선택적 억제자이므로, 이들이 소실되면 증식이 가속된다.

② 텔로머레이스 재활성화

정상 체세포는 분열마다 텔로미어가 짧아져 복제 노화에 들어가지만, 암세포는 텔로머레이스 재활성화로 이 한계를 벗어난다.

텔로머레이스 활성이 증가할수록 말단 소실이 감소해 세포 불멸화 가능성이 커진다.

텔로미어 유지에 실패하면 염색체 융합이 늘어 유전체 불안정성이 증가한다.

(3) 종양 표현형과 발암 과정

① 혈관신생, 전이, 대사 재편

종양이 커져 저산소가 심해지면 혈관내피성장인자(VEGF) 분비가 증가하고 혈관신생이 촉진되어 산소 공급이 늘어난다.

상피간엽이행(EMT)에서는 E-카드헤린 발현이 감소하고 이동성이 증가해 전이가 촉진된다.

워버그 효과는 산소가 충분해도 해당과정 의존도가 증가해 젖산 생성이 늘어나는 대사 재편이다.

② 종양미세환경, 면역회피, 발암 단계

종양미세환경의 암세포가 PD-L1 발현을 증가시키면 T세포의 PD-1과 결합해 T세포 활성이 감소하는 면역회피가 일어난다.

화학적 발암은 개시, 촉진, 진행 단계로 나뉘며 개시는 비가역적 DNA 손상, 촉진은 가역적 증식 자극, 진행은 악성 형질 획득이다.

벤조피렌과 아플라톡신 B1 같은 발암물질은 사이토크롬 P450에 의한 대사활성화를 거쳐 DNA 부가체를 만들고 발암 위험을 증가시킨다.

③ 발암 3단계 정리표